難読漢字がどういうものを指してるのかによって答えは変わるけど、難読漢字とググって出てくるような漢字であるなら、それは漢字のままのほうが良いｗ
難読漢字を使うことで「そういう雰囲気」が出せるので、読みやすさは正義だけど、読みやすさを気にするあまり雰囲気を壊してしまったら意味がない。

＞開くことによってひらがなが続き、読みにくいなと感じる場合は皆さんどうしているのでしょうか？
場合によって違うけど、意外とひらがなのみでも読みにくくならない書き方というのもある。
あるけど、まあ、難度高いかな……。
ようは同音異義語を可能な限り避けるのと小学生低学年でもわかるような簡単な語句を選んで文章を作ると、割と読みやすいひらがな文章になる。って感じなんだけども、
例えば、「すごいたくさんある！」はスッと読めると思う。
けど、「とてもたいりょうにある！」は読めるけどちょっと引っ掛かりを感じると思う。
更に、「とほうもなくぼうだいにある！」は、たぶんかなり引っかかったと思う。一字づつ読んで「途方」「膨大」と理解したんじゃないかな。

これは何故かっていうと、日本語には「和語」というのがあって、海外から入ってきた「漢語」に対して和語というのは日本固有の言葉なのよ。
「はやい！」は「速さ」がわかる文字でしょ。これが和語。だから平仮名でも理解できる。
でも例えば似たような意味でも「俊敏」は平仮名にした場合「しゅん」も「びん」も「速さ」が表現されるような言葉にはならない。
つまり、和語ではない漢字の文字は「漢字であることで成立する言葉」なわけです。
だから和語以外の漢字をひらがなだけで書くと読みにくくなる。
ほんで、和語ってのは１音２音のものが多いから、「クソっ！」とか「そのとき（時）キミ（君）が～」とか、１～２音の漢字は開いても割とわかる。

で、問題は もともと平仮名が多い場面で和語の漢字を開く（例としてよくあるのが 事 時 折 方 などかな）と平仮名続きで読みにくいのではないか、ということですよね。
解決策としては、
１．句読点を使う。
よくある和語の例で出した「時」や「事」なんかは「そのとき、」とか「あのことで、」とか読点を打ちやすいタイミングがあるので、読点を打ってしまうのが手っ取り早い。
２．そこだけ漢字にする。
表記ゆれを気にしているようだけど、じゃあ例えば、「あのときキミは言ったハズだ、キミが、きみが、君が！」とかちょっと狂ってる人物を表現したりするときとか、「愛してる、あいしてる、アイシテルぅうう」とか、これって表記ゆれだと思う？　たぶん思わないよね。そういう表現だもの。
そもそも「漢字を開く」というのも読みやすさを考えての表現なので、読みにくいのなら「漢字で閉じる」のもこれは表現であって表記ゆれではない。
３．改行する。
例えば、キリの良さそうなワンセンテンスで改行してしまう。「○○はこういうことをするとすぐにあれをこうした。」みたいな文章は「○○はこういうことをした。」「そのあとすぐにあれをこうした。」と二行にしてしまえばいい。
まあこれは句読点の追加と同じ話かな。
４．文章自体を変える。
変更可能であれば読みやすいと思える文章に変更する。でなくとも句読点が置けそうか、改行できそうか、できなければ出来る文章に変えられそうか。
個人的にはあんまやらんかな。文章自体に疑問があればやるけど、一文にそこまでこだわってらんないし。
５．開き直る
別に一行くらい読みにくくたっていいじゃないのｗ

こんな感じかな。
＞同じ文章内に混在してもよいものでしょうか？
上の例の中で出したけど、別に問題ない。ぶっちゃけ小説にルールなんてない。どういう表現をしたいのかってのと、それが読者に伝わりやすいかどうか、という問題があって、先達の方々が残した数多の手法があり、その手法にある程度の共通項があるだけ。それをルールだと勘違いしてるに過ぎない。
「表記ゆれ」は「読みにくくなるからダメだよね」っていう先達の教えがあって、それは言い換えれば「読みにくくならなければ別に良い」ってこと。
あるいは、普段は「キミは馬鹿だなぁ」と表記してるけど、ある一幕では「君は救えないな」と表記する。そうやってあえて表記ゆれを起こして読者の違和感を刺激することで、「君は」と言ったシーンの人物の心情を描写したり、あるいは二重人格などの設定を表現したりするってこともある。
「表記ゆれはダメだというルールがある」と考えているとこうした表現の幅をなくしてしまう。
「ルール」はない。先達の教えが数多あるだけ。
「漢字を開く」というのも同じ話。この漢字は絶対に開かなきゃ駄目だという話じゃない。
……まあ、出版社の意向っていう「絶対」があると、また話は変わってくるけども。