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　こんにちは。のんです。確かに【謎を残しておいた方がわくわく】しますね。わざと設定を隠し、作中にブラックボックスを作り上げるのは立派な手法です。しかし

▼どうしてヒロインがこの病気にかかったのか、どうして18歳の誕生日に死ぬのか、
説明をしないつもりです。

　とのことですが、どちらも説明した方が良いでしょう。先ず前者ですが、理由としましては【宇宙人がこの病気を調査に（地球へ）来ている】からです。

　この設定が作中で出されるのであれば、当然読者様は病気に関わる何かが地球にあると考えます。そして、疑問の解決を期待することでしょう。「病気の原因とヒロインが関係するのでは」なんて憶測も飛び出るかもしれません。絶対必要とは言いませんが、説明するのが無難ですね。

　逆に【どうして１８才の誕生日に死ぬのか】に関しましては、絶対必要です。【宇宙人性毒霧病】にかかった初の人間がヒロインならば、そもそも「理由を発見→１８才の誕生日に死ぬと発覚」の順番ではないでしょうか？

▼「残しておく謎」と「説明しなければならない謎」の違いやさじ加減

　こちらは、他の謎と関わっているかいないかだと思います。その謎を残したまま他の謎を全て説明できる。というもの以外は、変に残さない方がいいでしょう。ブラックボックス化するときは徹底的に隠してしまうものです。

謎というものには、「読者がどこまで想像できるか」というのが重要になってきます。
例えば、敵が侵略してきた場合。普通に考えれば、征服欲や勢力拡大が理由だと思います。
これって、読者でも簡単に想像できるものです。物語や世界観まで絡んでくるから、尚更。
ですが例の病については、「読者には想像がつかない」というリスクがあります。もちろん、絶対に想像できないなんて事は無いのですが、大半の読者は、「謎」ではなく「不鮮明な要素」と認識するはず。
そう考えると、「謎を残すワクワク」というのは、読者がチンプンカンプンなようじゃ不可能かと。
少しの情報を提示し、ギリギリのところで明かさないというのが、「謎によるワクワク」を演出するコツだと思います。
ですので、謎によってワクワク感を出したいなら、「実は〇〇だった」くらいハッキリしては駄目で、「全く情報を出さない」というのも駄目、となります。

少し補足を。
僕が伝えたかったのは、「謎を出す事が、必ずしもワクワク感になるわけではない」 という事です。
チンプンカンプンな謎は駄目だと申しましたが、それは「謎→ワクワク感」を意識した場合のみ言える事。
事実、何もかも全く明かされずに完結した作品は沢山あります。
エヴァンゲリオンなどでは、謎の答えを何一つ明かさない事で、「ワクワク感」 ではなく「余韻」をもたらしています。(ワクワク感と余韻では感じるタイミングが違いますが、かなり違った要素です)
つまり、「チンプンカンプンな謎は絶対駄目」というのは、必ずしも言える事ではありません。

最初のほうで少し説明したつもりでしたが、結論では省略していましたので、誤解を招いてしまいました。お詫び申し上げます。

　仰る通り、少しの謎「なぜなんだろう？」はワクワク感があります。このワクワク感は、読者の「こういうことみたいだけど、当たってるかな？」であることは注意する必要があると思います。

　ですので、一応の解明は与えておかねばなりません。そうせずに謎を放置すると、ワクワク感は次第に焦れる感覚（「いつになったら種明かしするんだ」）を起こし、最後に落胆（「あの謎は放置かよ」）となり、徒労感（「無駄に読まされたな」）を生じてしまいます。もし謎を未解明で残していいとしたら、ラストの後に良い余韻を残すようなものだけでしょう（代表的なのが「作品テーマ」そのもの）。

　全く種明かしもされない設定は多数あります。例として挙げておられる作品の暗殺者集団もそうなのでしょう。類似の秘密組織・結社みたいなのは、フィクションに多数ありますね。魔法や超能力も、どうやったらそんなことができるかの説明抜きに、「ともかく出来るんだ、そういうのがあるんだ」です。

　謎といえば謎なんでしょうけど、普通の謎とは異なります。普通の謎は解明されることが期待されるタイプの謎です。秘密結社などだと、どうでもいい謎として描かれます。例えば、敵として主人公を狙う秘密組織があるとして、敵は問答無用で襲ってきます。主人公とすれば、事故や天災みたいなもので、なぜそんな秘密組織があるのかなんて、議論している余裕を与えてくれません。

　それが「どうでもいい謎」の描き方の一つです。謎（上記の場合、敵組織）が生み出す危機を強調して、「敵組織の出自や維持方法を解明する」の重要度を下げてしまうわけですね。それも、主人公にとって謎が二の次にしてしまうことより、感情移入している読者にも二の次だと感じさせる。

　しかし、敵組織の弱点を掴み、その弱点を突いて敵を崩壊させる運びにするとしたら、敵組織の出自や維持方法を探って解明することが最重要となります。逆に敵の襲撃は、防ぎきるか逃げ切ればいいくらいに重要度が下がります。

　ですから、謎（未解明の設定）自体が、「これは説明すべきか、残しておくべきか」を示してくれたりはしません。作品の狙いや設定の重要度次第で、作者が選ぶ事項であるわけです。

　要は「作者が謎を解明したければ読者の注意を謎に向ける、解明したくないならどうでもいいことが分かるように描く」ということです

　ファンタジーとのことですが、宇宙人、未知の致死的疾病ということからはSFの側面も感じられます。ファンタジーやSFはジャンル、作風であるわけですが、読者がどちらかだと感じる場合、期待するものも違ってきます。

　SFだと、登場する主要設定は、少なくとも登場するキャラの一部は完全に知っていることが必要です。「知っている」は、どう設定が解明されているかを知っている場合と、未解明だと知っている場合に別れます。"宇宙人性毒霧病"ですと、病因、経過、治療方法の有無などを宇宙人は知っている必要があります。

　SFはサイエンスフィクションであり、科学（サイエンス）は「（学びさえすれば）誰でも同じように知ることができ、確認もできる」「既知なのか未知なのか、または証明不能なことが明確である」のが特徴です。フィクションでは、科学考証はもちろん、その先の嘘であるSF考証においても、そのことを崩すべきではありません。読者が期待するポイントがそこですので。SF作品中では、設定全てが解明されていることが必要です。

　設定について、知りたいことを（作品だけの嘘でいいから）教えてくれる必要があるのがSFであるわけです。

　一方、ファンタジーは違います。得体のしれないものがうじゃうじゃしている世界を読者は期待します。魔法があっても、なぜそんなことができるか分からなくていい。魔法で何ができるかのほうが大事。エルフやドラゴンの姿かたちや、どういう性格で何ができるかが大事で、生物学的な進化の過程みたいなことはどうでもいい。そう感じられるように描いて欲しい、となるわけですね。

　設定についての理屈はおいといて、（実現不可能でいいから）夢を見させてくれる必要があるのがファンタジーであるわけですね。

　お考えの"宇宙人性毒霧病"ですと、疾病であるだけに医学を強く意識することになると思います。SF的な要素の強い設定です。病因は何か、感染性はあるのか、なぜ18歳の誕生日などとピンポイントなのか、なぜ人間が猛毒の霧と化すのか、そんなことができるのか。次々と疑問が湧きそうですが、ファンタジー的に処理するともやもやが残る恐れがあります。

　でも、ファンタジーでも余命が判定される致死性のものがありますね。例えば「呪い」です。それなら誕生日に死んだって、人が霧となって消えたって、おそらく誰もそこは疑問に思いません。

　もし、宇宙人が知らせてきた"宇宙人性毒霧病"に拘る必要があれば、地球人から見たら「呪い」に見えるように処理すればよさそうな気がします（リアリティのバランスを取るため、例えば宇宙人から見た地球人の疾病が理解不能の呪いみたいに見えるとしてもよさそう）。

　書いてある内容を見る限り不要です。「実は○○だった」という設定は前兆や前触れをストーリー上で散りばめていくからこそ映える設定です。いきなりやってきて宣言されると「過去を遡って前兆を思い出すんだろう」と読者は期待します。期待を裏切られると「思っていた話と違う駄作」になってしまいます。
　病気のヒロインと主人公を描きたいのなら「謎の虫に刺されたことで突然病気になった」で十分です。
　良い宇宙人を出すなら「悪い宇宙人がやってきてヒロインを病気にした」「良い宇宙人がその後を追っている」「特効薬は悪い宇宙人が独占している」くらいしないと出す意味がないです。病気の原因も性質も「謎」ならば主人公が頑張る理由がわかりません。人間は都合のいいように考える生き物なので、都合の悪いことは「理由」や「現実」を示さないとなかなか行動にはつながりません。読者にとっては作者さんがその設定にしたことが「謎」になります。
　「猛毒の煙になって死ぬ」というのもストーリー上で活かされないと「無駄設定」になります。活かす気がないのなら、第三者視点の説得力を持たせましょう。例えば「ヒロインに謎の痣が表れる」というエピソードの後に「１８歳の誕生日に猛毒のガスになって死亡する若者が急増」「死亡した人には特徴的な痣があった」というニュースを見ると、『ああ、ヒロインはこのままじゃ１８歳で死ぬんだな』と読者は推測するわけです。この場合ヒロインが死ぬ時にどうなるかはあまり重要でなくなります。
　作者というのは作品にとって神です。動かせるものは主要人物の行動・言動だけではありません。「なぜ必要なのか」「書きたい物を必要と思わせるにはどう見せればいいか」をよく考えてみてください。